中草藥與腸道微生態係的相互影響
隨著微生態學的發展
，微生態學理論
、方法開始被引入中草藥藥學的研究
，人們逐漸認識到生物體內的微生態係對口服中草藥藥理作用的發揮有著重要作用
，同時中草藥又有助於維持生物微生態係的平衡
，二者間不僅在理論上有共通性
，而且在治療疾病的過程中亦相互作用
，相互影響
。當前
，人們對中藥與微生態的相互作用的研究熱點主要在中草藥與腸道菌群的相互作用上
。
1 、疾病與腸道菌群狀態的關係
人們在研究疾病實質的過程中 ，發現許多疾病在發展過程中都伴隨著正常菌群的失調 ，這種失調包括微生物群位置的改變（易位） 、數量的改變（菌數的增減和比例失調）以及菌種的改變（菌群性質的變化）等 。微生態學認為 ，病原菌感染或其它疾病的發生都是由於在外界環境影響下 ，生物體的微生態平衡由生理性組合變為病理性組合狀態引起[1,2] 。
腸道正常菌群對宿主的作用主要有 ：在宿主腸道構成一道生物屏障 ，拮抗外襲致病菌的人侵 、定居 ；合成維生素 、葉酸等營養物質 ，產生消化酶參與機體對蛋白質 、碳水化合物 、脂肪等的消化 、吸收及代謝 ；提高宿主的免疫力 ，尤其是腸黏膜免疫力 ；減少機體腸道對有害物質的吸收 。當動物處於應激 、飼料突變 、長期使用抗生素以及由外來致病菌感染 ，病毒 、寄生蟲引起的腹瀉等病理狀態時 ，常常會導致腸道菌群異常 。尤其當機體胃腸功能異常時 ，腸道的微生態係會受到嚴重破壞 ，大腸杆菌等條件性病原菌大量增殖 ，雙歧杆菌 、乳杆菌 、擬杆菌等益生菌數量顯著下降 ；菌群失調又反過來通過影響機體對營養物質的吸收 ，降低機體免疫力 ，削弱腸道的屏障功能 ，進一步加重疾病 。吳三明等對脾虛泄瀉患者進行了腸道微生態學的初步研究 ，結果脾虛泄瀉患者腸道雙歧杆菌／腸杆菌比值低於正常人[3] 。禹慧明等對斷奶仔豬在不同生理狀況下腸道菌群的研究表明 ：下痢仔豬腸道中腸球菌 、梭菌和乳杆菌等優勢菌群的數量明顯低於健康仔豬[4] 。定位轉移指正常微生物群離開其原籍 ，遊動到其他生態係、生境或生活小區並定植下來 。小腸上部細菌過生長綜合征是典型的定位轉移的例子 。
2 、中草藥對腸道菌群的調理作用
人們日益認識到治療疾病過程中維持胃腸道微生態平衡的重要性 ，鑒於抗生素容易引起腸道菌群失調 ，人們開始將目標轉向中草藥 。中草藥來源於天然植物 ，成分眾多 ，除含有具有直接醫療價值的有效成分外 ，還含有蛋白質 、多糖 、脂類 、微量元素 、維生素等營養成分 ，這使中草藥 ，尤其中藥複方具有多種藥理效應 。中藥經口服進入胃腸道後 ，首先同位於胃腸道的常在菌群接觸 ，影響常在菌群的狀態 。大量研究表明 ，中藥能夠有效地調節患病動物胃腸道的微生態失調狀態 。
2．1中草藥對腸道菌群種類和數量的影響
田燁等采用自製的中藥多糖合劑治療林可黴素引起的小鼠腸道菌群失調性腹瀉 ，結果該多糖合劑可有效扶植小鼠腸道中的雙歧杆菌生長 ，控製腹瀉症狀[5] 。楊景雲等觀察中藥扶正口服液（主要成分為人參 、當歸 、豬苓 、甘草等）對腸道正常菌群的影響 ，發現扶正口服液能夠扶植腸道正常菌群生長 ，調整菌群失調 ，並認為其機製與正常菌群代謝產物揮發性脂肪酸增多有關[6] 。任光友等用四君子湯糾正大黃灌胃製造的小鼠腸道菌群失調模型 ，結果四君子湯對雙歧杆菌和乳酸杆菌具有明顯的增菌作用[7] 。馬淑霞等觀察黃茂複方製劑對實驗性糖尿病大鼠及腸道菌群的影響 ，結果對糖尿病大鼠的菌群失調狀態有明顯的改善作用[8] 。石學魁等用黃連水煎劑調整抗生素性小鼠腸道菌群失調 ，小鼠腸道腸球菌 、腸杆菌 、乳杆菌 、雙歧杆菌等4種有益菌的數量均增加並恢複正常[9] 。聶清等用中藥三補調整抗生素引起的微生態失調小鼠的腸道菌群 ，收到滿意效果[10] 。魏林等測試了21種中草藥在不同濃度條件下對雙歧杆菌的體外增殖作用 ，表明同一種中藥 ，不同濃度時對腸道菌群的影響差異較大[11] 。
2.2中草藥對腸道菌群定位的影響
吳承堂等比較了清胰湯及雙歧杆菌合劑對急性壞死性胰腺炎腸道細菌移位的影響 。結果發現 ，清胰湯不但能顯著抑製大腸杆菌和條件性致病類杆菌的增殖 ，保護雙歧杆菌等有益菌 ，還能降低腸粘膜通透性 ，減少腸道細菌總位移率 ，具有和雙歧杆菌合劑類似的效果
3 、腸道菌群對中草藥的代謝作用
3．1腸道菌群對中藥代謝的一般研究
隨著對中藥藥效學 、動力學研究的逐漸深人 ，人們認識到中藥在機體內藥效作用的發揮中 ，腸道菌群有著重要作用 。現代分子藥理學研究認為 ，中藥臨床效應的分子基礎是中藥活性分子群 。有別於中藥活性成分 ，中藥活性分子群主要是指中藥口服後經消化道進入血液 ，發揮直接藥理作用的分子群 ；而中藥活性成分則多指在實驗過程中能對某種藥理指標產生作用的成分[13] 。兩者之間既有聯係又有區別 ：有時活性成分即是活性分子群 ，可直接進入血液發揮藥理效應 ；更多的時候活性成分是活性分子群的前體 ，需要經過消化道菌群（主要是胃腸道菌群）的作用 ，轉化而成活性分子群 。
腸內菌群對藥物的代謝途徑主要是分解反應 ，使藥物的相對分子量減小 ，極性減弱 ，脂溶性增強 ，藥效或毒效增強 。臨床某些西藥（乳果糖 、吡啶等）也隻有經過腸內細菌的代謝活化 ，使其從無活性或活性較低的前體轉變為活性更高的有效成分後方能發揮藥物的藥理價值 。腸內菌對成分複雜的中藥的代謝作用更為重要[14] 。
日本學者最初認識到腸道菌群對中藥的代謝作用 。田中茂等認為 ，在不同“證”條件下 ，機體的腸道菌群狀況木同 ，引起口服中藥的代謝 、吸收發生改變 ，從而影響血中藥物濃度 。他們給予不同程度實證便秘患者口服三黃瀉心湯 ，並測定血清中大黃酸濃度 ，結果血中大黃酸濃度峰值 ，嚴重實證便秘患者高於輕型實證患者[15] 。近年來 ，我國學者對腸道菌群在中藥代謝過程中的作用也進行了大量研究 。馬海英等觀察了人和大鼠腸內菌在體外對黃山藥總皂苷（DX）的代激情況和大鼠灌服DX後吸收入血的代謝產物 ，結果DX容易被人和大鼠消化道菌群代謝為終產物薯裁皂苷元（Dio） ，DX經口服後主要以Dio的形式被吸收入血[16] 。劉鐵漢等對建羊藿苷的研究顯示 ，在離體條件下淫羊藿苷可被人體腸內菌代謝 ，主要代謝產物為淫羊藿苷的苷元 。大鼠灌服淫羊藿苷後 ，吸收入血的主要代謝物為寶藿苷[17] 。王明雷等研究發現氧化苦參堿可被人腸內菌代謝成苦參堿 。氧經苦參堿具有抗炎症 、免疫抑製 、抗腫瘤等作用 ，苦參堿則具有抗心律不齊和抗心肌缺血等藥理作用 。兩者均能被吸收入血 ，並發揮相應的藥理效應[18] 。
3．2目前研究重點對苷類的代謝
腸道菌能產生大量酶係 ，主要有β一葡萄糖醛酸酶 、β一葡萄糖著酶 、硝基還原酶 、蛋白酶 、各種碳水化合物酶等 ，能對植物中的多種成分進行代謝 。苷類作為植物藥中重要的一類具有生物活性的成分 ，由糖和非糖部分組成 ，腸道內細菌酶的苷鍵水解酶係具有強大的水解藥物苷鍵的能力 。目前 ，含苷類藥物在腸內的代謝是中草藥代謝的研究重點 。國內外研究者對大黃 、番瀉葉 、人參皂苷 、山藥總皂苷 、淫羊藿苷等多種常用含苷中草藥進行了腸內菌的代謝物研究 。小橋恭一等認為具有水溶性糖部分的葡糖甙在腸內難以吸收 ，主要作為天然前體藥物在腸內受到腸內細菌的作用代謝成活性成分發揮藥理作用 ；並以無菌及感染人腸內細菌的限菌大鼠模型 ，通過體內腸內菌群對番瀉苷 、甘草甜素 、蘆薈苷 、黃芩苷 、去羥梔子苷 、芍藥苷 、人參皂苷與柴胡皂苷等葡糖苷的代謝加以證實[19] 。有人研究證實 ，腸道中真杆菌與雙歧杆菌能水解柴胡皂苷 ，研究者還從真杆菌中分離到2種與水解柴胡皂苷有關的酶 。柴胡皂苷代謝產物具有各種藥理作用 ，如柴胡青元具有抗炎 、鎮痛和抗腫瘤等作用[20] 。李雪駝等在實驗室分離到4株對番瀉苷有代謝能力的腸內有益菌 ，其中兩株具有比較高的番瀉苷代謝能力 。
4 、展望
盡管中藥與微生態學關係的研究已經起步 ，但目前研究還停留在中藥對有益菌的增殖 、對條件性病原菌的抑製 。正常菌群對中藥是否具有代謝作用 ，代謝產物的藥理作用是否增強等方麵 ，尚缺乏對兩者間作用機理的深入探討 。如中藥通過何種途徑調節腸道菌群的失調狀態 ，其分子機理是什麽 ？細菌的哪些具體的酶對中草藥中哪些具體成分起主要代謝作用 ？尤其對通過腸道菌群的代謝後 ，某些中藥毒性增強的問題目前還知之甚少 ，今後有必要加強這方麵的研究 。解決這些問題將有助於弄清口服中藥在生物體內的代謝 、吸收 ，了解中藥的毒副作用及殘留 ，更加安全的使用中藥 ，開發出新型的中藥製劑 。也有助於拓寬治療思路 ，從調整菌群平衡方麵治療各種疑難雜症 。目前市場上已經出現大量微生態調節劑 ，用於治療各種疾病引起的菌群失調症 ，這類製劑主要包括益生菌 、益生素 、合生素3大類 ，而中多微生態調節劑在臨床的應用還未被大規模開發 。隨著人們對中藥與微生態關係研究的逐步深入 ，中藥微生態調節劑將會有廣闊的市場前景。
1 、疾病與腸道菌群狀態的關係
人們在研究疾病實質的過程中 ，發現許多疾病在發展過程中都伴隨著正常菌群的失調 ，這種失調包括微生物群位置的改變（易位） 、數量的改變（菌數的增減和比例失調）以及菌種的改變（菌群性質的變化）等 。微生態學認為 ，病原菌感染或其它疾病的發生都是由於在外界環境影響下 ，生物體的微生態平衡由生理性組合變為病理性組合狀態引起[1,2] 。
腸道正常菌群對宿主的作用主要有 ：在宿主腸道構成一道生物屏障 ，拮抗外襲致病菌的人侵 、定居 ；合成維生素 、葉酸等營養物質 ，產生消化酶參與機體對蛋白質 、碳水化合物 、脂肪等的消化 、吸收及代謝 ；提高宿主的免疫力 ，尤其是腸黏膜免疫力 ；減少機體腸道對有害物質的吸收 。當動物處於應激 、飼料突變 、長期使用抗生素以及由外來致病菌感染 ，病毒 、寄生蟲引起的腹瀉等病理狀態時 ，常常會導致腸道菌群異常 。尤其當機體胃腸功能異常時 ，腸道的微生態係會受到嚴重破壞 ，大腸杆菌等條件性病原菌大量增殖 ，雙歧杆菌 、乳杆菌 、擬杆菌等益生菌數量顯著下降 ；菌群失調又反過來通過影響機體對營養物質的吸收 ，降低機體免疫力 ，削弱腸道的屏障功能 ，進一步加重疾病 。吳三明等對脾虛泄瀉患者進行了腸道微生態學的初步研究 ，結果脾虛泄瀉患者腸道雙歧杆菌／腸杆菌比值低於正常人[3] 。禹慧明等對斷奶仔豬在不同生理狀況下腸道菌群的研究表明 ：下痢仔豬腸道中腸球菌 、梭菌和乳杆菌等優勢菌群的數量明顯低於健康仔豬[4] 。定位轉移指正常微生物群離開其原籍 ，遊動到其他生態係、生境或生活小區並定植下來 。小腸上部細菌過生長綜合征是典型的定位轉移的例子 。
2 、中草藥對腸道菌群的調理作用
人們日益認識到治療疾病過程中維持胃腸道微生態平衡的重要性 ，鑒於抗生素容易引起腸道菌群失調 ，人們開始將目標轉向中草藥 。中草藥來源於天然植物 ，成分眾多 ，除含有具有直接醫療價值的有效成分外 ，還含有蛋白質 、多糖 、脂類 、微量元素 、維生素等營養成分 ，這使中草藥 ，尤其中藥複方具有多種藥理效應 。中藥經口服進入胃腸道後 ，首先同位於胃腸道的常在菌群接觸 ，影響常在菌群的狀態 。大量研究表明 ，中藥能夠有效地調節患病動物胃腸道的微生態失調狀態 。
2．1中草藥對腸道菌群種類和數量的影響
田燁等采用自製的中藥多糖合劑治療林可黴素引起的小鼠腸道菌群失調性腹瀉 ，結果該多糖合劑可有效扶植小鼠腸道中的雙歧杆菌生長 ，控製腹瀉症狀[5] 。楊景雲等觀察中藥扶正口服液（主要成分為人參 、當歸 、豬苓 、甘草等）對腸道正常菌群的影響 ，發現扶正口服液能夠扶植腸道正常菌群生長 ，調整菌群失調 ，並認為其機製與正常菌群代謝產物揮發性脂肪酸增多有關[6] 。任光友等用四君子湯糾正大黃灌胃製造的小鼠腸道菌群失調模型 ，結果四君子湯對雙歧杆菌和乳酸杆菌具有明顯的增菌作用[7] 。馬淑霞等觀察黃茂複方製劑對實驗性糖尿病大鼠及腸道菌群的影響 ，結果對糖尿病大鼠的菌群失調狀態有明顯的改善作用[8] 。石學魁等用黃連水煎劑調整抗生素性小鼠腸道菌群失調 ，小鼠腸道腸球菌 、腸杆菌 、乳杆菌 、雙歧杆菌等4種有益菌的數量均增加並恢複正常[9] 。聶清等用中藥三補調整抗生素引起的微生態失調小鼠的腸道菌群 ，收到滿意效果[10] 。魏林等測試了21種中草藥在不同濃度條件下對雙歧杆菌的體外增殖作用 ，表明同一種中藥 ，不同濃度時對腸道菌群的影響差異較大[11] 。
2.2中草藥對腸道菌群定位的影響
吳承堂等比較了清胰湯及雙歧杆菌合劑對急性壞死性胰腺炎腸道細菌移位的影響 。結果發現 ，清胰湯不但能顯著抑製大腸杆菌和條件性致病類杆菌的增殖 ，保護雙歧杆菌等有益菌 ，還能降低腸粘膜通透性 ，減少腸道細菌總位移率 ，具有和雙歧杆菌合劑類似的效果
3 、腸道菌群對中草藥的代謝作用
3．1腸道菌群對中藥代謝的一般研究
隨著對中藥藥效學 、動力學研究的逐漸深人 ，人們認識到中藥在機體內藥效作用的發揮中 ，腸道菌群有著重要作用 。現代分子藥理學研究認為 ，中藥臨床效應的分子基礎是中藥活性分子群 。有別於中藥活性成分 ，中藥活性分子群主要是指中藥口服後經消化道進入血液 ，發揮直接藥理作用的分子群 ；而中藥活性成分則多指在實驗過程中能對某種藥理指標產生作用的成分[13] 。兩者之間既有聯係又有區別 ：有時活性成分即是活性分子群 ，可直接進入血液發揮藥理效應 ；更多的時候活性成分是活性分子群的前體 ，需要經過消化道菌群（主要是胃腸道菌群）的作用 ，轉化而成活性分子群 。
腸內菌群對藥物的代謝途徑主要是分解反應 ，使藥物的相對分子量減小 ，極性減弱 ，脂溶性增強 ，藥效或毒效增強 。臨床某些西藥（乳果糖 、吡啶等）也隻有經過腸內細菌的代謝活化 ，使其從無活性或活性較低的前體轉變為活性更高的有效成分後方能發揮藥物的藥理價值 。腸內菌對成分複雜的中藥的代謝作用更為重要[14] 。
日本學者最初認識到腸道菌群對中藥的代謝作用 。田中茂等認為 ，在不同“證”條件下 ，機體的腸道菌群狀況木同 ，引起口服中藥的代謝 、吸收發生改變 ，從而影響血中藥物濃度 。他們給予不同程度實證便秘患者口服三黃瀉心湯 ，並測定血清中大黃酸濃度 ，結果血中大黃酸濃度峰值 ，嚴重實證便秘患者高於輕型實證患者[15] 。近年來 ，我國學者對腸道菌群在中藥代謝過程中的作用也進行了大量研究 。馬海英等觀察了人和大鼠腸內菌在體外對黃山藥總皂苷（DX）的代激情況和大鼠灌服DX後吸收入血的代謝產物 ，結果DX容易被人和大鼠消化道菌群代謝為終產物薯裁皂苷元（Dio） ，DX經口服後主要以Dio的形式被吸收入血[16] 。劉鐵漢等對建羊藿苷的研究顯示 ，在離體條件下淫羊藿苷可被人體腸內菌代謝 ，主要代謝產物為淫羊藿苷的苷元 。大鼠灌服淫羊藿苷後 ，吸收入血的主要代謝物為寶藿苷[17] 。王明雷等研究發現氧化苦參堿可被人腸內菌代謝成苦參堿 。氧經苦參堿具有抗炎症 、免疫抑製 、抗腫瘤等作用 ，苦參堿則具有抗心律不齊和抗心肌缺血等藥理作用 。兩者均能被吸收入血 ，並發揮相應的藥理效應[18] 。
3．2目前研究重點對苷類的代謝
腸道菌能產生大量酶係 ，主要有β一葡萄糖醛酸酶 、β一葡萄糖著酶 、硝基還原酶 、蛋白酶 、各種碳水化合物酶等 ，能對植物中的多種成分進行代謝 。苷類作為植物藥中重要的一類具有生物活性的成分 ，由糖和非糖部分組成 ，腸道內細菌酶的苷鍵水解酶係具有強大的水解藥物苷鍵的能力 。目前 ，含苷類藥物在腸內的代謝是中草藥代謝的研究重點 。國內外研究者對大黃 、番瀉葉 、人參皂苷 、山藥總皂苷 、淫羊藿苷等多種常用含苷中草藥進行了腸內菌的代謝物研究 。小橋恭一等認為具有水溶性糖部分的葡糖甙在腸內難以吸收 ，主要作為天然前體藥物在腸內受到腸內細菌的作用代謝成活性成分發揮藥理作用 ；並以無菌及感染人腸內細菌的限菌大鼠模型 ，通過體內腸內菌群對番瀉苷 、甘草甜素 、蘆薈苷 、黃芩苷 、去羥梔子苷 、芍藥苷 、人參皂苷與柴胡皂苷等葡糖苷的代謝加以證實[19] 。有人研究證實 ，腸道中真杆菌與雙歧杆菌能水解柴胡皂苷 ，研究者還從真杆菌中分離到2種與水解柴胡皂苷有關的酶 。柴胡皂苷代謝產物具有各種藥理作用 ，如柴胡青元具有抗炎 、鎮痛和抗腫瘤等作用[20] 。李雪駝等在實驗室分離到4株對番瀉苷有代謝能力的腸內有益菌 ，其中兩株具有比較高的番瀉苷代謝能力 。
4 、展望
盡管中藥與微生態學關係的研究已經起步 ，但目前研究還停留在中藥對有益菌的增殖 、對條件性病原菌的抑製 。正常菌群對中藥是否具有代謝作用 ，代謝產物的藥理作用是否增強等方麵 ，尚缺乏對兩者間作用機理的深入探討 。如中藥通過何種途徑調節腸道菌群的失調狀態 ，其分子機理是什麽 ？細菌的哪些具體的酶對中草藥中哪些具體成分起主要代謝作用 ？尤其對通過腸道菌群的代謝後 ，某些中藥毒性增強的問題目前還知之甚少 ，今後有必要加強這方麵的研究 。解決這些問題將有助於弄清口服中藥在生物體內的代謝 、吸收 ，了解中藥的毒副作用及殘留 ，更加安全的使用中藥 ，開發出新型的中藥製劑 。也有助於拓寬治療思路 ，從調整菌群平衡方麵治療各種疑難雜症 。目前市場上已經出現大量微生態調節劑 ，用於治療各種疾病引起的菌群失調症 ，這類製劑主要包括益生菌 、益生素 、合生素3大類 ，而中多微生態調節劑在臨床的應用還未被大規模開發 。隨著人們對中藥與微生態關係研究的逐步深入 ，中藥微生態調節劑將會有廣闊的市場前景。
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